Heme, heme, je tady kyslík?

22.12.2022

  | Přírodovědecká fakulta UK

Že mají aristokrati modrou krev? Ale kdepak, všichni máme krev pěkně červenou právě díky červenému krevnímu barvivu hemoglobinu, jehož součástí je neproteinová část, tvořená molekulou hemu. A právě hem v hemoglobinu přenáší v naší krvi kyslík od plic k buňkám jednotlivých orgánů. Úlohy hemu v různých proteinech i v různých organismech jsou však daleko rozmanitější, než „jen“ udržet lidi naživu pravidelnou dávkou kyslíku. Bakterie například hem využívají v kyslíkových senzorech, kterými se dokážou orientovat ve svém okolí. Právě na mechanismy funkce těchto proteinů se zaměřuje nové mini-review skupiny doc. Markéty Martínkové z Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy.


Existence krevního pigmentu je známá již dlouho, ale jaká je jeho chemická struktura? To byla pro vědce na počátku 20. století palčivá otázka. Vítězem závodu o její vyřešení se v roce 1912 stal William Küster, jehož objev letos slaví 110 let. Hned v roce 1913 byl Küster navržen na Nobelovu cenu, ta však byla udělena až v roce 1930 a to Hansi Fischerovi, který v roce 1926 hem syntetizoval a tím strukturu potvrdil. William Küster oceněn nebyl, jelikož se bohužel udělení ceny nedožil. Struktura hemu byla tedy již známá, ale stále zbývalo odhalit strukturu celého hemoglobinu. To se v rámci řešení struktur komplexních proteinů podařilo Maxovi Perutzovi a Johnovi Kendrewovi, kteří byli za svůj objev oceněni Nobelovou cenou přesně před 60 lety, v roce 1962. Publikace doc. Martínkové vznikla u příležitosti speciálního vydání časopisu Biological Chemistry k oslavě těchto dvou výročí.

Proteiny, které váží hem mají mnoho různých funkcí ve všemožných organismech. Mezi ty základní patří transport a skladování kyslíku (prostřednictvím již zmíněného hemoglobinu), dále například transport elektronů nebo katalýza oxygenačních reakcí. Hem se také může vyskytovat v malém množství i mimo proteiny. „Volný“ hem je však pro buňky v zásadě nebezpečný, a proto je potřeba jeho množství velmi pečlivě kontrolovat a regulovat. Představuje tak důležitou signalizační molekulu, na kterou reagují hemové senzorové proteiny se schopností „volný“ hem vázat reverzibilně a v závislosti na této vazbě se změní vlastnosti daných senzorů. Takto mohou být regulovány například transkripce DNA a následná translace (děje nutné pro „uchopení“ naší genetické informace), aktivita některých iontových kanálů nebo enzymů.

Unikátních vlastností hemu šikovně využívají také senzory plynů, a to konkrétně vazbu různých dvouatomových plynů (kyslík, dusík či oxid uhelnatý) k centrálnímu atomu železa ve středu molekuly hemu. Takové senzory jsou proteiny, které v jedné své části mají hem a druhou část jejich struktury tvoří funkční jednotka. Vazba plynu na hem v jedné části proteinu mění strukturu této části a změna se přenáší celým proteinem až způsobí aktivaci nebo deaktivaci jeho funkční jednotky.

Vědce již delší dobu zajímají mimo jiné bakteriální senzory kyslíku. Díky rychlé reakci senzorů mohou bakterie vnímat i malinké změny v koncentracích kyslíku v jejich prostředí a dostávají tak šanci se změně rychle přizpůsobit a přežít i v méně vhodných podmínkách (například v prostředí bez kyslíku). Ačkoliv se senzorové proteiny v určitých ohledech mezi různými bakteriemi liší, existuje i několik vlastností, které mají společné. Právě proto je velmi důležité porozumět jejich fungování alespoň u několika zástupců z rodiny hemových senzorových proteinů.

Review je zaměřené hlavně na dva bakteriální senzory, jejichž molekulární mechanismy detekce kyslíku jsou charakterizovány, a to hlavně s důrazem na změnu struktury okolí hemu a následně celého proteinu po interakci s kyslíkem. Tedy na detailní popis mechanismu přenosu signálu po navázání kyslíku na atom železa hemu v jedné části senzoru do části druhé, která vykazuje enzymovou aktivitu.

Pokud by se podařilo určit, jak přesně senzory fungují, bylo by možné je ovlivňovat (například je vyřadit z činnosti) a tím bakterie dezorientovat, zabránit jim v adaptaci na prostředí a následně je snáze zničit. Kyslíkové senzory tak představují atraktivní terapeutický cíl pro vývoj nových antibiotik, vedle těch nyní běžných, které se potýkají s rostoucím problém bakteriální rezistence. Výhodou pro cílení na bakteriální senzory kyslíku je také fakt, že lidský organismus pro detekci koncentrace kyslíku používá principiálně úplně odlišný způsob.Porozumění hemovým senzorovým proteinům se v posledních letech rapidně zlepšuje a výzkum tak odhalil několik klíčových poznatků společných pro mechanismus funkce senzorů plynů. Získaná data by tak mohla otevřít dveře novým aplikacím v oblasti medicíny a farmakologie, obzvlášť v době rostoucí bakteriální rezistence k antibiotikům, kdy jsou nové antibakteriální látky urgentně potřeba.

Původní studie: Vávra J, Sergunin A, Jeřábek P, Shimizu T, Martínková M. Signal transduction mechanisms in heme-based globin-coupled oxygen sensors with a focus on a histidine kinase (AfGcHK) and a diguanylate cyclase (YddV or EcDosC). Biol Chem. 2022 Sep 27;403(11-12):1031-1042.